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FDA认证抗体药物偶联物蛋白裂解链接介绍

FDA认证研究了抗体药物偶联物的蛋白裂解链接,下面是主要内容。
 
FDA认证专家发现化学裂解链接的最大问题是在血浆里不稳定,用肽将抗体和小分子药物连接起来能获得更好的药物释放控制。在一些癌变组织中,较高水平的溶酶体蛋白酶能将药物从载体中释放出来。由于pH环境和血清蛋白酶抑制剂,蛋白酶在细胞外一般没有活性,所以肽键在血清中有很好的稳定性。Seattle Genetics公司利用含有顺丁烯二酰亚胺的二肽将MMAE和单抗的半胱氨酸残基连接起来。缬氨酸?瓜氨酸形成的二肽链接在血浆里具有很高的稳定性并且提供了一个蛋白酶水解的位点。在体外,二肽链接可以通过组织蛋白酶B水解。经过蛋白酶裂解,富电子的对氨基苄氧基作为一个自消除空间发生1,6-消除, 将MMAE以完整的活性形式释放出来。这个自消除空间一侧与二肽链接形成酰胺键,将小分子药物和蛋白酶水解位点隔离,使得蛋白酶的活性位点顺利靠近链接的水解位点;另一侧与MMAE形成氨基甲酸酯,使得小分子药物能够以完整的形式释放出来。FDA认证专家还发现在血浆稳定性方面,以缬氨酸?瓜氨酸和苯基丙氨酸?赖氨酸为链接的ADC与以腙为链接的ADC相比,肽链接显示出了更大的优势,在血浆中,肽链接的ADC(半衰期是6天)比腙链接的ADC(半衰期2天)稳定性要高很多。
 

 
FDA认证数据库显示从小分子药物的不同位置连接单抗也会产生不同的效果。FDA认证研究表明,除了从MMAE和MMAF(另一种Auristatin类毒素的衍生物)的N端连接之外,如果从碳端连接二肽可以改善药物的释放从而增强药效和耐受性。从MMAF 的碳端连接二肽还可以进一步改善治疗窗。蛋白裂解链接的优点也体现在Doxorubicin和单抗连接的ADC上,使用这种链接,ADC的免疫特异性得到了提高,再次证明链接的结构对于ADC性质的重要性。
 
GST量远第三方检测机构提醒客户密切关注FDA认证新药申请流程的版本更新,提前做好准备工作,规避风险。
 
 

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